Bylo založeno Karlem IV. současně s Novým Městem Pražským roku 1348 a mělo se jako největší náměstí stát jeho centrem. Také proto zde byla postavena Novoměstská radnice. V té době se nazývalo Dobytčí trh, dnešní název se používá až od roku 1848.
Uprostřed náměstí byla roku 1380 postavena kaple Božího těla, stavba ve tvaru osmicípé hvězdy. Používala se k vystavování říšských svátostí a ostatků svatých. Známá byla také tím, že na jejím vnějším plášti byly zazděny desky s textem basilejských kompaktát. Kolem kaple se rozkládal hřbitov. Roku 1789 byla stavba prodána do soukromých rukou a později zbořena.
Dalším svatostánkem, který všam můžeme obdivovat dodnes, je kostel sv. Ignáce, raně barokní stavba z let 1665 – 70. Zajímavý a pověstmi opředený je Faustův dům, který se nachází vedle Všeobecné fakultní nemocnice, bývalého Novoměstského ústavu šlechtičen. V parkové části náměstí můžeme najít několik pomníků českých velikánů. Jsou to pomníky: Vítězslava Hálka, Elišky Krásnohorské, Karolíny Světlé, Benedikta Roezla a Jana Evangelisty Purkyně.
Celé náměstí bylo v průběhu dějin svědkem mnoha historických událostí, 30. 7. 1419 došlo například na Novoměstské radnici k 1. pražské defenestraci.